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Aplidin: de medicamento antitumoral a antiviral


El doctor Pablo Avilés, gerente de Preclínica de PharmaMar, posa en los laboratorios en Colmenar Viejo, España, el 26 de enero de 2021.

El doctor Pablo Avilés conversa con la Voz de América sobre el Aplidin un medicamento que arroja una nueva esperanza en la lucha contra la pandemia.

Hace una semana el mundo recibió con esperanza la noticia de que la farmacéutica española PharmaMar estaba investigando un potencial tratamiento contra el COVID-19 y aunque todavía no ha pasado a la tercera y última fase experimental en humanos, los resultados obtenidos hasta el momento son prometedores, tal y como refleja una publicación en la revista científica Science.

Se trata del fármaco Aplidin y actualmente PharmaMar se dispone a iniciar la fase tres del ensayo clínico en el que participarán cientos de pacientes para probar la magnitud de la eficacia del antiviral. Para contar con todos los detalles la Voz de América conversó con el doctor Pablo Avilés, gerente de preclínica de PharmaMar.

VOA: Quisiéramos conocer detalles del Aplidin, que sabemos es un fármaco utilizado en pacientes oncológicos como antitumoral. ¿Cuál fue el proceso de pasar de un fármaco antitumoral a un fármaco antiviral?

Dr. Avilés: Nosotros, cuando surge la pandemia aproximadamente hace un año, nos ponemos en contacto con virólogos de renombrado prestigio -como, por ejemplo, el profesor Juanes, quien conoce extraordinariamente bien la biología de los virus y de los coronavirus en particular- y empezamos a establecer contactos con él, de manera que pudiéramos ver si pudiéramos establecer alguna hipótesis de trabajo que nos permitiera racionalizar si la plitidepsina pudiera tener o no algún efecto contra el SARS-CoV-2. Y prácticamente de forma paralela pero independiente, el profesor García Sastre, del Mount Sinai de Nueva York, y el profesor Krogan, de la Universidad de California en San Francisco, junto con otros muchos investigadores internacionales, en un esfuerzo colaborativo mediante mapeo y técnicas sofisticadas de análisis, establecieron distintas estructuras celulares que pudieran ser susceptibles de utilizarse como diana contra el SARS-CoV-2.

De manera que en ese momento, tanto por las hipótesis que nosotros establecimos directamente, como digo, con colaboradores como el profesor Junes y con evidencias científicas publicadas en ese momento en el Nature en abril del año pasado, por este grupo colaborativo encabezado por estos dos, entre otros, García Sastre y Krogan identificamos que la F1 podría jugar un papel importante en la inhibición del SARS-CoV-2.

VOA: Y entonces, ¿qué pasó luego, doctor?

Dr. Avilés: Contactamos entonces con el grupo del profesor García Sastre de Mount Sinaí y empezamos a realizar trabajos experimentales liderados por él en base a su experiencia en el mundo del SARS-CoV-2 para ver primero si la hipótesis mecanística tenía alguna base racional y se podía demostrar experimentalmente. Y efectivamente, mediante sus experimentos, ellos demostraron que la inhibición o la interacción con plitidepsina bloqueaba la replicación viral. Se produce porque el virus cuando infecta a una célula, necesita adueñarse de determinadas maquinarias presentes en ella para completar su ciclo biológico, para replicarse.

VOA: ¿Cómo podemos explicar esto de forma más sencilla? Para que lo entendamos.

Dr. Avilés: Dicho de manera didáctica, como si el virus necesitará de una fotocopiadora para fotocopiarse a sí mismo, crear más partículas virales y -una vez que esas partículas virales alcanzan un número determinado- salir de la célula infectada e infectar células adyacentes o eventualmente a otros organismos. Pues bien lo que hace la plitidepsina produce un efecto como si desconectara la fotocopiadora que necesita el virus y por lo tanto impide que crezca el número de partículas virales dentro de la célula infectada.

Esto constituye el primer gran bloque descrito en el artículo publicado en Since. Segundo, experimentos realizados in vitro mediante los cuales se demuestra la relevancia del fenómeno molecular descrito anteriormente -es decir, en células infectadas con SARS-CoV-2 y expuestas a distintas concentraciones de plitidepsina- se objetivó que la replicación viral se inhibía a unas concentraciones plitidepsina extraordinariamente bajas. Y por último, el tercer bloque importante descrito en este artículo del Science es confirmar que los efectos moleculares y los efectos in vitro tienen una traducción en modelos animales.

El virus cuando infecta a una célula, necesita adueñarse de determinadas maquinarias presentes en ella para completar su ciclo biológico"

En este sentido se objetivó una reducción muy importante de las partículas virales presentes en los pulmones de estos animales después del tratamiento con plitidepsina y además también se objetivó una disminución considerable de la inflamación peribronquial de los animales tratados con plitidepsina, de manera que todo junto nos hace pensar que la plitidepsina tiene un potencial relevante para el tratamiento de pacientes que sufran infección por SARS-CoV-2 que estén padeciendo COVID-19.

VOA: ¿Cuáles son los resultados más notables obtenidos hasta ahora como antiviral en humanos?

Dr. Avilés: Hace unas semanas PharmaMar comunicó la finalización de un fase 1 o 2 en pacientes con COVID-19. En este caso, por diseño experimental, se trataron 45 pacientes, de manera que se seleccionaron dosis mucho más bajas que las utilizadas en los pacientes oncológicos y los tratamientos, los esquemas de administración también eran distintos. Pues bien, una vez finalizado el reclutamiento de estos aproximadamente 45 pacientes como digo, se vio que las dosis que se seleccionaron eran muy bien toleradas por estos pacientes tratados.

Y se objetivó una respuesta, unos indicios muy sólidos de actividad antiviral que, por ejemplo, se pueden traducir en el hecho de que aproximadamente el 60% de los pacientes tratados con plitidepsina estaban dados de alta a día 8.

Esto es importante porque por protocolo experimental no podían recibir el alta médica antes del día 7, de manera que el 60% de los pacientes como digo aproximadamente se fueron del hospital de una forma satisfactoria después del tratamiento con plitidepsina y también se vieron mejorías o reducciones en las cargas virales, de manera que en este ensayo fase 1, 2 en 45 pacientes. Los resultados, además de demostrar la seguridad del compuesto en humanos con COVID-19, hay cierta línea de continuidad y en estos en esta población limitada de pacientes confirma de alguna manera esos efectos. Por ello, insisto estamos muy esperanzados en el sentido de que eventualmente plitidepsina pueda llegar a ser parte del armamento con lo que los clínicos puedan tratar a determinados pacientes de COVID-19.

VOA: En comparación con los antibióticos que se utilizan hoy contra el COVID-19, como el Remdesivir, ¿qué aporta el Aplidin?

Dr. Avilés: Esa pregunta hay que hacerla cuando se haga una comparación, si en algún momento se hace directa y sobre todo en la clínica. De manera que es una pregunta de difícil respuesta, sería demasiado especulativo. Lo que sí cabe decir, y en ese sentido estamos convencidos, es que cualquier nueva aportación -y la plitidepsina lo es porque es un mecanismo de acción novedoso, porque está demostrando que tiene un potencial antiviral extraordinario- va a ayudar a los pacientes a luchar contra el COVID-19 que está resultando una pandemia extraordinariamente devastadora para toda la humanidad.

La plitidepsina está demostrando que tiene un potencial antiviral extraordinario"

VOA: ¿Cree que funcionaría Aplidin ante las nuevas variantes del COVID-19?

Dr. Avilés: Bueno, en este momento estamos abordando estudios preclínicos en algunas variantes británicas. En estudios in vitro, los resultados que hemos obtenido hasta la fecha han de confirmarse y han de evaluarse más en detalle. Van en el sentido de que va a ser igualmente eficaz, es decir, los experimentos por lo menos que se han realizado hasta ahora con estas nuevas variantes. Precisamente la británica no, no marcan ninguna diferencia con las actividades vistas in vitro con, digamos las variantes clásicas o iniciales del SARS-CoV-2.

VOA: ¿Cree usted que a corto y mediano plazo será necesario el uso de antivirales además de las vacunas?

Dr. Avilés: Yo creo que sí. Yo creo que en una situación y en este tipo de patologías hay necesidad o va a haber necesidad. Hay necesidad actualmente, pero va a haber necesidad también en el futuro de abordajes terapéuticos muy multidisciplinares. El elemento profiláctico es fundamental y lo ha demostrado a lo largo de la historia de la humanidad y de la medicina, que nos ha ayudado a luchar contra determinadas enfermedades, virales y no virales, de una manera decisiva. Pero también es verdad que hay evidencias de que en algunos casos o no han cubierto por distintas razones todas las necesidades terapéuticas y han tenido que venir a cubrir esas necesidades, tratamientos, digamos más clásicos del punto de vista farmacológico, no tanto preventivo sino tratamiento farmacológico como pueden ser los antivirales.

De manera que la respuesta es sí. Yo creo que por lo que estamos enfrentando y con lo que hemos tenido la oportunidad de aprender en los últimos casi ya 12 meses de la dificultad de manejo clínico y social de esta pandemia, cualquier aproximación que nos ayude ha de ser necesariamente bienvenida.

VOA: Hasta el momento, el tratamiento no se ha ensayado en pacientes grave, ¿Se podrá usar en pacientes de COVID-19 en estado crítico?

Dr. Avilés: Ahora mismo mis colegas clínicos, en colaboración con autoridades sanitarias y con investigadores clínicos, están definiendo el protocolo que ha de ensayarse en breve en el ensayo clínico en fase 3. Y una de las partes fundamentales de ese diseño experimental del protocolo clínico consiste en identificar la población de pacientes con COVID-19 que pueden ser más susceptibles de obtener mejoría con el tratamiento de plitidepsina, hasta la fecha, como dices, solo se han ensayado en pacientes hospitalizados y no en pacientes que hayan progresado a un estado que requiriera el ingreso en cuidados intensivos.

Esta fase 3 va también a excluir a esos pacientes que estén en cuidados intensivos, pero por lo comentado anteriormente se ha aprendido mucho en los clínicos, han aprendido mucho en estos 12 meses de pandemia, han establecido mejores categorías digamos de gravedad en la evolución de la enfermedad y es ahora mismo uno de los puntos críticos en los que como te comentaba estaban más centrados nuestros colegas en Pharma Mar, investigadores clínicos y autoridades en la identificación de esa población que pueda ser susceptible de obtener beneficio del tratamiento con plitidepsina.

VOA: Muchas gracias doctor Pablo Avilés, gerente de Clínica de Pharma Mar. Ha sido un placer conversar con usted.

Dr. Avilés: Muchas gracias y un saludo cordial.

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